Rifampicin là chất cảm ứng mạnh nhất được biết đến của hệ thống enzym cytochrome P450 gan, bao gồm isoenzyme CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 và CYP3A7.[33] Nó làm tăng sự trao đổi chất của nhiều loại thuốc và kết quả là, có thể làm cho chúng kém hiệu quả, hoặc thậm chí không hiệu quả, bằng cách giảm nồng độ của chúng.[34] Ví dụ, bệnh nhân trải qua điều trị chống đông máu lâu dài với warfarin phải tăng liều warfarin và có thời gian đông máu được kiểm tra thường xuyên vì không làm như vậy có thể dẫn đến chống đông máu không đầy đủ, dẫn đến hậu quả nghiêm trọng của huyết khối tắc mạch.[35] Rifampicin có thể làm giảm hiệu quả của thuốc tránh thai hoặc các biện pháp tránh thai nội tiết tố khác bằng cảm ứng của hệ thống cytochrome P450, trong trường hợp thai phụ không chủ định xảy ra ở những phụ nữ sử dụng thuốc tránh thai và dùng rifampicin ngay cả đối với các liệu trình rất ngắn (ví dụ như dự phòng chống lại tiếp xúc với viêm màng não do vi khuẩn). Các tương tác khác bao gồm giảm nồng độ và ít tác dụng của thuốc kháng retrovirus, everolimus, atorvastatin, rosiglitazone, pioglitazone, celecoxib, clarithromycin, caspofungin, voriconazol và lorazepam.[36] Rifampicin là đối kháng với tác dụng vi sinh của thuốc kháng sinh gentamicin và amikacin. Hoạt tính của rifampicin đối với một số loài vi khuẩn mycobacteria có thể được tăng cường bởi isoniazid (thông qua ức chế tổng hợp mycolate)[37] và ambroxol (thông qua các tác động trực tiếp của ký chủ trong autophagy và dược động học).